۲۶مه ۲۰۲۶- یک مطالعه اخیر که در مجله غدد درونریز و متابولیسم بالینی منتشر شد، نشان داد که درمان با رتاتروتاید، متابولیتهای مرتبط با مقاومت به انسولین و اکسیداسیون اسیدهای چرب (FAO) را در بین افراد چاق با یا بدون دیابت نوع ۲ (T2D) تغییر میدهد. این تغییرات با بهبود سلامت متابولیک سازگار بودند. این یافتهها از تحقیقات بیشتر در مقیاس بزرگ برای استفاده از رتاتروتاید برای بهبود سلامت کلی در بین افراد مبتلا به بیماریهای همراه رایج مانند چاقی و دیابت نوع ۲ پشتیبانی میکند. اگر این نتایج در آزمایشهای بعدی در جمعیتهای مختلف تایید شود، چنین درمانهایی میتواند به کاهش بار بیماریهای قلبی-متابولیک و بهبود کیفیت کلی زندگی بیماران در سراسر جهان کمک کند.
رتاتروتاید یک داروی مصنوعی است که به طور همزمان بر روی چندین گیرنده عمل میکند. این دارو با درگیر کردن همزمان گیرندههای پپتید شبه گلوکاگون-۱(GLP-1)، گلوکاگون(GCG) و پلیپپتید انسولینوتروپیک وابسته به گلوکز(GIP)، ممکن است سطح گلوکز خون و تعادل انرژی را تعدیل کند. دانشمندان در حال بررسی اثرات رتاتروتاید برای چاقی و درمان دیابت نوع ۲هستند. در کارآزماییهای بالینی فاز ۲، این دارو وزن بدن، چربی بدن و سطح هموگلوبین گلیکوزیله(HbA1c) را در افراد چاق، با یا بدون دیابت نوع ۲، بهبود بخشید. شرکتکنندگان در یک مطالعه فرعی قبلی MASLD، همچنین کاهش دور کمر، فشار خون، قند خون ناشتا و سطح انسولین همراه با حذف تقریباً کامل چربی کبدی را نشان دادند. رتاتروتاید به طور کلی به خوبی تحمل شد و هیچ نگرانی عمدهای در مورد ایمنی آن گزارش نشد.
در این مطالعه، نمونههای پلاسما در حالت ناشتا که از دو کارآزمایی بالینی فاز ۲تصادفیسازیشدهٔ پیشین بهدست آمده بود، مورد تحلیل قرار گرفت. این کارآزماییها شامل افراد مبتلا به چاقی، با یا بدون دیابت نوع ۲بودند. در کارآزمایی مربوط به چاقی، افرادی با شاخص تودهٔ بدنی (BMI) بین ۲۷ تا ۳۰کیلوگرم بر متر مربع همراه با حداقل یک بیماری مرتبط با وزن، و همچنین افراد باBMI برابر یا بیش از ۳۰کیلوگرم بر متر مربع وارد مطالعه شدند. در این کارآزمایی، شرکتکنندگان بهصورت زیرجلدی رِتاتروتاید (۱٫۰، ۴٫۰، ۸٫۰ یا ۱۲میلیگرم) یا دارونما را یکبار در هفته و بهمدت ۴۸هفته دریافت کردند.
کارآزمایی دیابت نوع 2 شامل افرادی با HbA1c از 7.0 تا 10.5٪ و BMI از 25 تا 50 کیلوگرم بر متر مربع بود. این افراد قبل از کارآزمایی به مدت 3 ماه یا بیشتر با متفورمین یا رژیم غذایی و ورزش تحت درمان قرار گرفتند. شرکتکنندگان به مدت ۳۶هفته، تزریق زیرجلدی هفتگی رتاتروتاید با دوزهای ۰.۵میلیگرم، ۴.۰میلیگرم، ۸.۰میلیگرم یا ۱۲میلیگرم، دارونما یا ۱.۵میلیگرم دولاگلوتاید، دریافت کردند.
آنالیز تعقیبی شامل ۲۸۲شرکتکننده در آزمایش چاقی و ۲۱۳بیمار مبتلا به دیابت نوع ۲بود. محققان نمونهها را در شروع مطالعه، هفته ۲۴و هفته ۴۸از شرکتکنندگان در آزمایش چاقی جمعآوری کردند. زمان جمعآوری نمونه برای شرکتکنندگان در آزمایش دیابت نوع ۲، شروع مطالعه، هفته ۲۴و هفته ۳۶بود. تیم پژوهشی برای پایش تغییرات متابولومیک و لیپیدومیک پس از درمان با رِتاتروتاید، از کروماتوگرافی مایع-طیفسنجی جرمی دوگانه (LC‑MS/MS) استفاده کرد. آنها برای تحلیل آماری از مدلهای آمیخته بهره بردند و همچنین یک تحلیل میانجیگری انجام دادند تا سهم درمان را در تغییرات مشاهده شده ارزیابی کنند.
اکسیداسیون اسیدهای چرب و مقاومت به انسولین
رتاتروتاید، در دوزهای بالاتر، غلظت متابولیتها را تغییر داد. محققان تغییرات برجستهای را در استیل کارنیتین (C2)، 3-هیدروکسی بوتیرات (3-HB)، آسیل کارنیتینهای زنجیره متوسط و بلند(ACs) و کارنیتین آزاد(C0) مشاهده کردند. این ترکیبات به عنوان بازیگران کلیدی در متابولیسم اسیدهای چرب میتوکندری، با هم برای انتقال، پردازش و تنظیم اسیدهای چرب برای تولید انرژی همکاری میکنند. در حالی که C2 و 3-HB افزایش و C0 کاهش یافت، چندین آسیل کارنیتین زنجیره متوسط و بلند در ابتدا افزایش یافتند و پاسخهای مرتبط با FAO تا هفته 48 کاهش یافت. تغییرات مشترک در 3-HBو نسبتC2/C0 تقریباً 23 درصد از اثرات درمانی کاهش وزن را در شرکتکنندگان بدون دیابت نوع 2 تشکیل میداد. در بیماران دیابت نوع 2، اثرات ضعیفتر بود و کمتر از 13 درصد را تشکیل میداد.
درمان با رتاتروتاید همچنین منجر به تغییراتی در اسیدهای آمینه شاخهدار (BCAAs) و محصولات کاتابولیک آنها شد که با مقاومت به انسولین مرتبط هستند. این دارو سطح 2-آمینوآدیپیک اسید (2-AAA)، تری گلیسیرید (TG) غنی از اسیدهای چرب زنجیره کوتاه و اشباع شده و اورات را در هر دو جمعیت مورد آزمایش کاهش داد، در حالی که 2-هیدروکسی بوتیرات (2-HB) در گروه دیابت نوع 2 و عمدتاً تا هفته 48 در آزمایش چاقی، به طور قابل توجهی کاهش یافت.
در 24 هفته، شرکتکنندگان در آزمایش چاقی، تغییرات متابولیکی وابسته به دوز را نشان دادند. محققان افزایش قابل توجه تقریباً 198 درصدی در 3-HB و 95 درصدی در نسبتC2/C0 را در دوز ۱۲میلیگرم در این شرکتکنندگان مشاهده کردند. سطح والین و آلانین به طور قابل توجهی کاهش یافت. تا هفته ۴۸، پاسخهای مرتبط با FAO ضعیف شده بود، در حالی که تغییرات متابولیکی مرتبط با مقاومت به انسولین همچنان ادامه داشت. در شرکتکنندگان مبتلا به دیابت نوع ۲، افزایش در 3-HB و نسبت C2/C0بسیار کمتر بود، اگرچه کاهش در BCAAها با مقادیر مشاهده شده در گروه چاقی قابل مقایسه بود.
درمان با رتاتروتاید همچنین با سطوح پایینتر نشانگر التهابی 2,3-dinor-11β-PGF2αدر گروه مبتلا به دیابت نوع ۲، که در آن واسطههای لیپیدی مورد سنجش قرار گرفتند، همراه بود. این کاهش در طول ۳۶هفته در گروههای دوز ۸میلیگرم و ۱۲میلیگرم پایدار ماند. به موازات آن، سطح آگونیست PPARγ، 15d-PGJ2در هفته ۳۶ با هر دو رژیم با دوز بالاتر تقریباً ۴۰ درصدافزایش یافت. یافتههای نشانگر زیستی رتاتروتاید نیاز به اعتبارسنجی دارند.
یافتههای این مطالعه نشان میدهد که درمان با رتاتروتاید، متابولیتهای مرتبط با مقاومت به انسولین و اکسیداسیون اسیدهای چرب را به روشهایی مطابق با بهبود سلامت متابولیک و کاهش خطر قلبی عروقی بر اساس تغییرات نشانگر زیستی تغییر داده است، نه اینکه کاهش در وقایع قلبی عروقی را نشان دهد.
این یافتهها، نتایج بالینی قوی گزارش شده را به سازوکارهای بیوشیمیایی زیربنایی پیوند میدهند؛ هرچند تحلیل اکتشافی پس از مطالعه همچنان در حد فرضیهسازی است و رابطهٔ علّی را اثبات نمیکند.در مطالعات آینده باید مشخص شود که آیا اثرات متابولیک رِتاتروتاید ناشی از عملکرد مستقیم آن در بافتهاست یا پیامدهای ثانویهٔ کاهش وزن است. همچنین لازم است پژوهشگران مزایای بالقوهٔ قلبی–عروقی، محافظت عصبی و اثرات مشابه جراحی چاقی را بهعنوان فرضیههایی برای تحقیقات آینده بررسی کنند
منبع:
https://www.news-medical.net/news/20260526/Retatrutide-reshapes-metabolism-in-obesity-and-type-2-diabetes-study-finds.aspx